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研究院报道肝癌干细胞分子调控新机制


作者:tjab 时间:2021-4-6


     肿瘤干细胞是肿瘤生长和恶性演进的驱动性细胞亚群,其所占肿瘤细胞群体中比例很低,且存在高度可变性和异质性,与肿瘤细胞转移、侵袭、耐药、免疫抑制和微环境重塑均具有密切关联性。肝细胞癌在组织起源和演进中具有特殊性,其中“干性”细胞亚群的形成和分化能力相关机制尚不清晰,因此也难以支撑靶向肝癌干细胞的治疗药物和技术的开发。
    近日,由我国主办、Nature出版集团知名刊物Signal Transduction and Targeted Therapy(医学一区,IF:13.49)在线报道了我院成药性评价重点实验室与南开大学药学院、济宁医学院附属医院合作在肝细胞癌干细胞形成相关分子机制方面的研究进展,论文题目“MTA2 triggered R-loop trans-regulates BDH1-mediated β-hydroxybutyrylation and potentiates propagation of hepatocellular carcinoma stem cells”。我院与南开大学药学院联合培养研究生张恒博士为第一作者,成药性评价重点实验室主任、南开大学药学院孙涛教授、周红刚教授,及合作PI、济宁医学院附属医院病理科刘艳荣教授为本文共同通讯作者,杨诚教授为本项目做了重要的指导和支持。
     研究发现,肝癌细胞上皮-间充质转变(EMT)与干细胞形成具有互相转变的特点,分子水平观察到转录因子Twist1与NuRD复合体共同结合后可介导EMT,而缺失Twist1时则会促进肝癌干细胞的形成。进一步分析发现MTA2在其中充当了核心角色,其可以在缺失转录因子的情况下直接结合DNA相关原件,募集不完整的NuRD成分发挥类转录因子的特性。与转录因子介导的NuRD转录抑制效应不同的是,DNA识别元件转变为依赖于MTA2的结合特异性,形成新的转录抑制谱。不完整的NuRD复合物并不能关闭开放的染色质,而是通过形成R-loop的方式来实现转录抑制,研究发现MTA2-HDAC2-CHD4共同促进了R-loop的形成并抑制了以BDH1为代表的关键代谢基因的表达。BDH1是调控酮体β-羟基丁酸和乙酰乙酸转变的关键蛋白,在肿瘤细胞中表达下降后会导致β-羟基丁酸蓄积,模拟了肿瘤细胞的“假饥饿状态”。β-羟基丁酸会通过酰化修饰作用,写入组蛋白H3的K9位,形成H3K9bhb,进而开放了大量异染色质基因的表达。在“假饥饿状态”下,肿瘤细胞通过Kbhb调控了“干性”的增加,继而形成更多的肿瘤干细胞,促进了恶性演进。该研究有助于理解由于部分蛋白缺失而重构的不完整转录复合体通过R-loop发挥转录抑制作用,并描述了肿瘤细胞通过Kbhb形成肝癌干细胞的新机制,为相关靶向药物的开发提供了新的机制依据和靶点依据。
     研究院与南开大学通过共建科研平台,与多家临床医院建立深度合作关系,挖掘重大疾病相关分子靶点,并积极推动学科交叉融合,加速推进转化医学新理念、新技术服务临床。

     文章链接:https://www.nature.com/articles/s41392-021-00464-z
(重点实验室)


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